Cô sinh ngày 27 tháng 4 năm 1973 tại huyện Nông Cống, tỉnh Thanh Hóa. Hiện cô sống và làm việc chủ yếu tại Thành phố Hồ Chí Minh. Phương Thanh chưa lập gia đình nhưng có một cô con gái là Bùi Hà Nghi Phương, hay còn có tên thân mật là bé Gà. Bố của bé Gà, theo như cách Phương Thanh và báo giới gọi là "người đàn ông trong bóng đêm".
Phương Thanh là con thứ 6 trong gia đình có 7 anh chị em. Bố mẹ Phương Thanh đều là những nghệ sĩ hoạt động trong quân đội. 6 tuổi, Phương Thanh cùng gia đình chuyển vào sinh sống tại thành phố Hồ Chí Minh. Năm 13 tuổi, bố Phương Thanh qua đời, những ngày tiếp sau đó, gia đình cô đã phải sống cuộc sống cực khổ.
Năm 2005, Phương Thanh trở thành cái tên được nhắc tới ở nhiều tờ báo khi không lập gia đình nhưng lại có con. Con gái cô lấy họ mẹ, tên Bùi Hà Nghi Phương. Cô gọi cha của đứa bé là "người đàn ông trong bóng đêm", và tổ chức một chương trình ca nhạc mang tên này. Thông tin về người đàn ông ấy cho đến nay vẫn chưa được tiết lộ.
1990, mang theo lời động viên và ước vọng của mẹ, Phương Thanh đăng kí tham gia hàng loạt cuộc thi ca hát tại địa phương và các nhà văn hóa khi vẫn đang theo học tại trường cấp 3 Lê Quí Đôn. Tuy vẫn trắng tay sau rất nhiều cuộc thi nhưng Phương Thanh với lối hát đặc biệt của mình đã được gọi vào Câu lạc bộ ca sĩ trẻ của Nhà văn hóa Thanh Niên Thành phố Hồ Chí Minh. Tại đây, Phương Thanh bắt đầu những bước trau dồi đầu tiên cho nghề hát của mình. Khoảng thời gian ngắn sau đó, Phương Thanh bắt đầu đi hát tại các buổi tiệc tùng và kiếm sống được bằng nghề nghiệp của mình.
Khoảng năm 93-94, với sự giúp đỡ của nhạc sĩ Bảo Phúc và nhạc sĩ - tay guitar bass nổi tiếng Lý Được, Phương Thanh được giới thiệu vào những vũ trường nổi tiếng trong thành phố như Phương Đông, Queen Bee,... để biểu diễn. Trong thời gian này, Phương Thanh cũng tham gia vào tam ca Sao Đêm cùng Nguyên Lộc và Quốc Hưng. Một thời gian sau, Phương Thanh được Minh Thuận giới thiệu vào hát cho Nhà hát Hòa Bình.
Nhưng cơ hội thật sự để cô được biết đến đó là ca khúc "Xa rồi mùa đông" của nhạc sĩ Nguyễn Nam. Thời điểm ấy, nhạc sĩ Nguyễn Nam đang là biên tập viên chương trình ca nhạc trên Đài Truyền hình Thành phố Hồ Chí Minh. Ông có ý định tìm một ca sĩ thể hiện ca khúc của ông. Trong một cuộc trò chuyện, nhạc sĩ Nguyễn Nam đã nhờ nhạc sĩ Mạnh Trinh tìm giúp "một con bé ca sĩ có thể hát tới nốt mí". Và Phương Thanh đã được lựa chọn.
Dấu ấn tiếp theo để ghi đậm tên tuổi của Phương Thanh vào lòng khán giả đó là ca khúc "Giã từ dĩ vãng" trong bộ phim cùng tên. Bằng giọng hát khàn buồn gần như bản năng, Phương Thanh chinh phục trái tim người nghe bằng chất thật trong giọng hát và cảm xúc của cô. Bộ phim thành công còn ca khúc cũng vượt qua khỏi khuôn khổ một ca khúc nhạc phim để trở thành một ca khúc được ưa chuộng trong suốt nhiều năm liền và đưa tên tuổi Phương Thanh vào hàng ngũ những ca sĩ được yêu thích nhất vào thời điểm rất tinh mơ của nhạc nhẹ hiện đại Việt Nam.
Năm 1997, cùng với sự xuất hiện và phát triển mạnh mẽ của thương hiệu Làn Sóng Xanh, một trong những bảng xếp hạng âm nhạc do Đài tiếng nói Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh thực hiện, nền âm nhạc Việt Nam chứng kiến sự lột xác hoàn toàn cùng sự xuất hiện của dàn sao Thanh Lam, Hồng Nhung, Mỹ Linh ở phía Bắc và Lam Trường, Phương Thanh ở phía Nam.
Suốt 10 năm, bảng xếp hạng Làn Sóng Xanh luôn có sự góp mặt của Phương Thanh cùng những ca khúc của mình. Thậm chí vào thời điểm trước năm 2001, các ca khúc của Phương Thanh còn tự rượt đuổi, tranh giành nhau từng vị trí trên bảng xếp hạng. Có ca khúc vừa xuất hiện chưa kịp leo lên đầu bảng đã bị ca khúc khác cũng của cô vượt lên trên. Đối với Phương Thanh đây là thời gian cô cảm thấy sung sức nhất. Cô tâm sự: "Tốp ca sĩ Làn sóng xanh đầu tiên như Thanh Lam, Hồng Nhung, Mỹ Linh, Lam Trường,... mỗi người một vẻ, mỗi người một dòng nhạc, không ai giống ai. Vì thế mà mỗi khi bước ra sân khấu, mỗi người cứ việc hát hết sức mình, còn chuyện ai hay hơn ai thì cứ việc dựa vào tiếng vỗ tay của khán giả là biết. Còn thời bây giờ, khi đã có tên tuổi vững vàng, có một lượng fan nhất định rồi, mỗi khi bước ra sân khấu, mình biết ngay là không khí sẽ như thế nào, không còn như lúc trước nữa".
2007, Phương Thanh phát hành album Sang mùa, với ca khúc chủ đề là một sáng tác của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng, một trong những người bạn thân thiết của Phương Thanh. Đúng như tên của album, Phương Thanh đã lật cuộc đời mình sang trang mới, một mùa mới với hình ảnh và nét nhạc đằm thắm hơn, nữ tính hơn. Cô chia sẻ: "Hơn 10 năm đi hát, giọng hát của Phương Thanh gần như chuyên trị những ca khúc buồn. Hát ca khúc buồn riết rồi những giai điệu buồn đó cứ như ám vào đời mình. Đến thời điểm này thì tôi sợ quá rồi, phải Sang mùa thôi".
Phương Thanh giờ đây không những được biết đến như một ca sĩ thuộc hàng gạo cội mà còn là một diễn viên điện ảnh và một diễn viên cải lương. Cô đã tham gia vào những vai phụ trong các bộ phim điện ảnh Đẻ mướn, Khi đàn ông có bầu, Hồn Trương Ba, da hàng thịt, Nụ hôn thần chết, Đẹp từng centimet, Giải cứu thần chết, Hot boy nổi loạn... Đặc biệt với vai diễn thầy bói trong bộ phim Nụ hôn thần chết của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng, Phương Thanh đã đoạt được giải thưởng Cánh diều vàng cho hạng mục diễn viên phụ xuất sắc. Với vai cô gái điếm trong bộ phim đề tài đồng tính hot boy nổi loạn, Phương Thanh đã vinh dự nhận giải nữ diễn viên phụ xuất sắc tại liên hoan phim Việt Nam 17.
Với nghệ thuật cải lương, Phương Thanh đã tham gia và hát cổ nhạc trong một số vở như Kim Vân Kiều, Chiếc áo thiên nga và Lan và Điệp.
Trong năm 2009 dù đã hứa với người hâm mộ sẽ phát hành nhiều album để bù đắp cho một năm 2008 vắng bóng trên thị trường băng đĩa nhưng Phương Thanh cũng chỉ kịp phát hành album "The best of Phương Thanh: Tình 2010". Trong năm 2011 chị đã phát hành các album "Mèo hoang" (rock), "Con ốc bươu" (âm hưởng dân ca).
Phương Thanh đóng vai cô giáo trong phim "Giải cứu thần chết"